к списку новостей

Новости

11 января 2022 года, 11:01

Ученые Института цитологии РАН показали возможные способы деградации и изменения токсичности амилоидных бляшек

Исследователи Института цитологии РАН (ИНЦ РАН) показали, что ряд химических воздействий и молекул, функционирующих в живых организмах могут приводить к изменению структуры и токсичности амилоидных фибрилл, формирующих бляшки в тканях и органах человека при большом числе серьезных патологий (таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона, сахарный диабет и др.). В дальнейшем использование таких факторов (или их комбинации) может позволить управлять патогенностью амилоидов в организме человека и применяться при разработке эффективных лекарственных средств для лечения амилоидозов. Результаты последних исследований авторов в этой области опубликованы в научном журналеInternational Journal of Molecular Science.

Накопление в организме человека упорядоченных белковых агрегатов, амилоидных фибрилл, сопутствует целому ряду тяжелых заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прионные заболевания, диабет, гемодиализный амилоидоз, лизоцимовый амилоидоз и др. Неконтролируемый рост амилоидных бляшек вызывает массовую гибель клеток, что приводит к стремительному ухудшению состояния пациентов. На сегодняшний день идентифицировано уже несколько десятков белков, образующих амилоиды при различных патологиях. Наиболее часто амилоидозы встречаются у людей преклонного возраста, а также у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, защитные системы клеток и организма которых не справляются с ликвидацией неправильно свернутых белков.

Сегодня в связи с увеличением продолжительности жизни, болезни, сопровождающиеся формированием амилоидных фибрилл, которые раньше считались редкими, приобретают размах эпидемий. При этом ухудшение экологической ситуации в мире и современный ритм жизни, являющийся причиной высокого уровня стресса, нарушения режима сна и обострения хронических заболеваний, приводят не только к увеличению частоты амилоидозов, но и к их заметному «омоложению». Несмотря на актуальность решения проблемы амилоидозов, лекарств для своевременной и эффективной терапии этих заболеваний на данный момент не существует, а применяемое лечение направлено лишь на облегчение состояния и улучшение качества жизни пациентов (устранение симптомов заболевания, коррекция дисфункции поврежденного накоплением амилоидов органа и т.д.).

«Для выявления возможных подходов к разработке терапевтических средств для лечения амилоидозов мы, в первую очередь, проанализировали механизмы образования и свойства функциональных и патологических амилоидов на основе широкого спектра белков различных живых организмов. Проведенные исследования позволили нам сделать заключение об удивительном многообразии амилоидных фибрилл, которые, несмотря на сходство морфологии, имеют различную структуру, стабильность и токсичность для клеток. В результате этих исследований нами были выявлены факторы, приводящие к деградации амилоидов и изменяющие их патогенность», - рассказывает старший научный сотрудник Лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков ИНЦ РАН Анна Сулацкая.

Ученые проводили исследования in vitro (вне живого организма)с применением широкого спектра физико-химических подходов, в том числе специально разработанных. В частности, ими была предложена методика, позволяющая анализировать стабильность и структурный полиморфизм амилоидов с применением флуоресцентных зондов (научные публикации по этой теме: 1,2,3). Преимуществами подхода по сравнению с другими современными методами являются доступность оборудования, низкая цена материалов, простота и быстрота проведения экспериментов, отсутствие ограничений, связанных с размерами и условиями получения амилоидов, возможность работы с низкими концентрациями образцов. Исследователями доказана универсальность разработанного подхода и возможность его использования при скрининге взаимодействия терапевтических агентов с различными белковыми рецепторами – потенциальными мишенями лекарств (4,5). Также ими были разработаны и протестированы новые усовершенствованные амилоид-специфические флуоресцентные зонды, позволяющие проводить исследования в спектральной области "окна прозрачности" биологических тканей (6,7) и имеющие перспективы применения in vivo (в живом организме).

Использование разработанных подходов и других современных методик позволило ученым не только исследовать структуру, стабильность и цитотоксичность наиболее широко известных амилоидов животных, бактерий и грибов (8,9,10,11,12,13,14,15), но и впервые показать амилоидогенные свойства некоторых белков. Например, впервые было доказано, что широко используемый флуоресцентный биомаркер sfGFP, а также белки клубеньковых бактерий RopA и RopB и белок садового горошка вицилином (совместно с сотрудниками ВНИИСХМ)  способен формировать амилоидные фибриллы. Ключевые результаты этих исследований опубликованы в ряде научных журналов: 16,17,18. Накопленные научные знания и имеющиеся в арсенале исследователей экспериментальные методики открывают перспективы не только для увеличения эффективности существующих подходов к лечению амилоидозов, но и для разработки новых путей для решения этой проблемы.

«Результаты проведенных нами исследований позволяют предположить, что перспективными для лечения амилоидозов могут являться не только факторы, приводящие к деградации амилоидов или предотвращающие их рост, но и факторы, позволяющие «управлять» цитотоксичностью фибрилл. Такие воздействия, подобно железнодорожному стрелочному переводу, могут способствовать переходу от пути амилоидогенеза, приводящего к образованию патогенных фибрилл, к формированию нетоксичных или низкотоксичных белковых агрегатов. Эти воздействиятакже могут позволить непосредственно «управлять» патогенностью амилоидов за счет преобразования уже сформировавшихся фибрилл в менее токсичные белковые агрегаты», - поясняет Анна Сулацкая.

Таким образом, результаты, полученные учеными ИНЦ РАН, позволили сделать заключение о структурном многообразии амилоидов на основе белков различных организмов и развеять миф о крайне высокой устойчивости этих белковых агрегатов к внешним воздействиям. Кроме того исследователи открыли новое направление исследований, посвященных поиску факторов, снижающих цитотоксичность амилоидов путем изменения их структуры в процессе формирования бляшек (фибриллогенеза) или на стадии зрелых амилоидных фибрилл. В дальнейшем это может позволить управлять их патогенностью для организма человека. За проведение этих исследований Анна Сулацкая была удостоена национальной стипендии в рамках конкурса L‘OREAL UNESCO “For Women in Science” 2021 г.

 

 

Фотографии

Поиск по дате: